Toen hij 16 jaar oud was, bouwde Siebe Henstra zijn eerste klavecimbel, tegen het advies van zijn ouders in, maar Siebe hield vol. Na de middelbare school studeerde hij klavecimbel bij Gustav Leonhardt en Ton Koopman aan het Sweelinck Conservatorium in Amsterdam. Hij won prijzen op concoursen in Edinburgh (1982) en Amsterdam (1987).
Sindsdien heeft hij met vele ensembles gespeeld, waaronder enkele van de bekendste zoals de Nederlandse Bachvereniging (www.allofbach.com), het Orkest van de Achttiende Eeuw, het Leonhardt Consort, Tokyo Baroque, La Petite Bande, het Ricercar Consort en het Koninklijk Concertgebouworkest.
Als continuospeler werkte hij samen met verschillende vooraanstaande dirigenten, waaronder Frans Brüggen, Gustav Leonhardt en Jos van Veldhoven. Met hen maakte hij opnames (CD, radio, TV) en operaproducties voor labels als Ricercar, Denon, Philips, Deutsche Harmonia Mundi, Sony en Telefunken. Zijn concerten brachten hem naar de meeste Europese landen, maar ook naar Israël, Japan, Rusland, Mexico en de Verenigde Staten. Daarnaast gaf hij als solist op klavecimbel en clavichord talloze optredens wereldwijd.
Hij is continuospeler (orgel en klavecimbel) bij de Nederlandse Bachvereniging, vormt een duo met celliste Lucia Swarts en speelt in het duo ‘Der prallende Doppelschlag’ met Menno van Delft op twee clavichords, klavecimbels of orgels.
Siebe Henstra gaf masterclasses in Finland, Duitsland, Italië, Portugal, Frankrijk, Japan, de VS, Mexico, Catalonië en Tsjechië. Sinds 1988 is hij docent klavecimbel aan het Utrechts Conservatorium en van 2017 tot 2021 was hij professor aan het Koninklijk Conservatorium in Den Haag. Daarnaast wordt hij regelmatig gevraagd als jurylid bij concoursen en als examinator bij diverse conservatoria.